In silico анализ последовательностей T-клеточных рецепторов, специфичных к минорному антигену гистосовместимости HA-2

Должность: Стажер-исследователь, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Лаборатория трансплантационной иммунологии; Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова
Аффилиация:
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации
Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова
Адрес: Российская Федерация, Москва

Кучмий А. А.

Должность: Научный сотрудник, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Лаборатория трансплантационной иммунологии
Аффилиация: ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации
Адрес: Российская Федерация, Москва

Быкова Н. А.

Филькин С. Ю.

Романюк Д. С.

Ефимов Г. А.

Должность: Заведующий лабораторией, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Лаборатория трансплантационной иммунологии; Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова
Аффилиация:
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации
Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова
Адрес: Российская Федерация, Москва

Название журнала

Российский иммунологический журнал

Выпуск

Том 13 (22) Номер 1

Страницы

31-43

Аннотация

Трансплантация гемопоэтических клеток (ТГСК) от родственного или неродственного донора применяется при терапии опухолей кроветворной системы. Однако, при трансплантации развивается иммунный ответ клеток донора на антигены реципиента. Ответ на здоровые ткани называется реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а ответ на гемопоэтическую ткань в контексте гемобластоза, называется реакцией «трансплантат против опухоли» (РТПО). Развитие РТПО является благоприятным последствием трансплантации, поскольку данная реакция элиминирует остаточные опухолевые клетки и предотвращает рецидив. Было показано, что иммунный ответ возникает на полиморфные пептиды, презентируемые в составе молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA). Такие пептиды являются результатом протеасомной деградации белков, кодируемых генами, содержащими несинонимичные однонуклеотидные полиморфизмы, и называются минорными антигенами гистосовместимости (МАГ). Изучение структуры репертуаров Т клеточных рецепторов (ТКР), распознающих МАГ, может помочь в идентификации механизмов формирования аллореактивного ответа и является важным для предсказания антигена аллореактивных клонов с неустановленной специфичностью. В данной статье были определены и проанализированы in silico генетические последовательности, кодирующие Т-клеточные рецепторы, специфичные к минорному антигену HA-2. Нами было обнаружено преимущественное использование V21 и J42 сегментов α-цепи при формировании CDR3 участка и присутствие V7-8 сегмента в большинстве CDR3 участков β-цепи, что указывает на существование консервативного мотива, ответственного за распознавание антигена HA-2.

Ключевые слова

РТПХ, РТПО, ТГСК, Т-клеточные рецепторы, минорные антигены гистосовместимости, аллореактивный ответ

Дата публикации

28.08.2019

Кол-во символов

26866

Цитировать

ГОСТ	Шитиков С. А. , Кучмий А. А. , Быкова Н. А. , Филькин С. Ю. , Романюк Д. С. , Ефимов Г. А. In silico анализ последовательностей T-клеточных рецепторов, специфичных к минорному антигену гистосовместимости HA-2 // Российский иммунологический журнал – 2019. – Tом 13 (22). – Номер 1 C. 31-43 [Электронный ресурс]. URL: http://ras.jes.su/ruimm/s102872210005018-4-1 (дата обращения: 29.04.2024). DOI: 10.31857/S102872210005018-4
MLA	Sheetikov, Savely, Kuchmiy, A., Bykova, N., Filkin, S., Romanyuk, D., Efimov, G. "In silico analysis of T-cell receptors specifi c to the minor histocompatibility antigen HA-2." Rossiiskii immunologicheskii zhurnal 13 (22).1 (2019):31-43. DOI: 10.31857/S102872210005018-4
APA	Sheetikov S., Kuchmiy A., Bykova N., Filkin S., Romanyuk D., Efimov G. (2019). In silico analysis of T-cell receptors specifi c to the minor histocompatibility antigen HA-2. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal 13 (22)(1), pp.31-43 DOI: 10.31857/S102872210005018-4

100 руб.

При оформлении подписки на статью или выпуск пользователь получает возможность скачать PDF, оценить публикацию и связаться с автором. Для оформления подписки требуется авторизация.

Оператором распространения коммерческих препринтов является ООО «Интеграция: ОН»

Размещенный ниже текст является ознакомительной версией и может не соответствовать печатной.


1	ВВЕДЕНИЕ
2	В настоящее время для терапии тяжелых случаев опухолевых заболеваний кроветворной системы используют трансплантацию гемопоэтических клеток костного мозга от родственного или неродственного донора после курса химиотерапии и/или радиотерапии — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Использование такого подхода сопряжено с развитием аллореактивного иммунного ответа, который может обеспечить элиминацию опухолевых клеток либо усугубить общую клиническую картину. Лимфоциты донора, попав в организм больного в составе трансплантата, начинают распознавать антигены пациента как чужеродные, что может приводить к поражению здоровых тканей. Этот процесс называется реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), и является самым частым сопутствующим эффектом ТГСК, который часто приводит к летальным исходам [1]. Частный случай РТПХ, когда лимфоциты донора специфически распознают остаточные опухолевые клетки в организме больного, называется реакцией «трансплантат против опухоли» (РТПО) [2]. Главной задачей трансплантационной иммунологии является усиление эффективности противоопухолевого иммунного ответа и одновременное снижение ответа на здоровые ткани. Баланс между РТПХ и РТПО зависит от клонального разнообразия трансплантата, изменение клеточного состава трансплантата может сдвинуть аллогенный иммунный ответ от проявления РТПХ к эффективной РТПО [2].
3	Было замечено, что при HLA-идентичной трансплантации (донор и реципиент полностью совпадают по всем локусам HLA) развитие РТПХ и РТПО сопряжено с распознаванием так называемых минорных антигенов гистосовместимости (МАГ). МАГ представляют собой пептиды в составе молекул HLA, присутствующие у реципиента, но не у донора, и являются результатом наличия полиморфизмов в геноме. В случаях, когда изменение генетического кода влечет за собой изменения аминокислотной последовательности белка (несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм, ОНП) или изменение сайтов узнавания для протеасомной деградации, происходит изменение спектра представленных на поверхности клетки пептидов в контексте молекул HLA. В частности, для минорного антигена HA-2 однонуклеотидный полиморфизм в экзонкодирующем участке гена MYOG1 приводит к замене метионина на валин в белковом транскрипте, что приводит к презентации пептида YIGEVLVSV в составе молекулы HLA-A*02 [3].
4	В тимусе, в ходе созревания, среди предшественников наивных Т-клеток элиминируются те, которые не способны распознавать собственные пептид-HLA комплексы (позитивная селекция) и те, которые связывают собственные пептид-HLA комплексы со слишком высокой аффинностью (негативная селекция). Это позволяет убрать из пула клетки, Т-клеточный рецептор которых способен распознавать собственные молекулы HLA слишком хорошо или не распознает вовсе. Таким образом, если в организме донора отсутствует один из аллелей МАГ (МАГ -/-), то такой МАГ не представляется в тимусе, не происходит делеции наивных Т-клеток, способных реагировать на данный пептид. При пересадке такой пептид становится иммуногенным, то есть может вызывать продуктивный иммунный ответ против МАГ +/или +/+ тканей.

Всего подписок: 2, всего просмотров: 1185

Оценка читателей: голосов 0

1. Barrett A. J., Battiwalla M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol 2010, 3, 429–441.

2. Birnbaum M. E., Mendoza J. L., Sethi D. K., Dong S., Glanville J., Dobbins J., Özkan E., Davis M. M., Wucherpfennig K. W., Garcia K. C. Deconstructing the peptide- MHC specifi city of T cell recognition. Cell 2014, 157, 1073–1087.

3. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g. Scand J Clin Lab Invest 1968, Suppl 97, 77–89.

4. Chapuis F., Rosenzwajg M., Yagello M., Ekman M., Biberfeld P., Gluckman J. C. Diff erentiation of human dendritic cells from monocytes in vitro. European Journal of Immunology 1997, 27, 431–441.

5. Dash P., Fiore-Gartland A. J., Hertz T., Wang G. C., Sharma S., Souquette A., Crawford J. C., Clemens E. B., Nguyen T. H.O., Kedzierska K. Quantifi able predictive features defi ne epitope-specifi c T cell receptor repertoires. Nature 2017, 547, 89.

6. den Haan J. M., Sherman N. E., Blokland E., Huczko E., Koning F., Drĳ fhout J. W., Skipper J., Shabanowitz J., Hunt D. F., Engelhard V. H., and et al. Identifi cation of a graft versus host disease-associated human minor histocompatibility antigen. Science 1995, 268, 1476–1480.

7. Glanville J., Huang H., Nau A., Hatton O., Wagar L. E., Rubelt F., Ji X., Han A., Krams S. M., Pettus C., et al. Identifying specifi city groups in the T cell receptor repertoire. Nature 2017, 547, 94–98.

8. Heemskerk M.H., Hoogeboom M., de Paus R. A., Kester M. G., van der Hoorn M. A., Goulmy E., Willemze R., Falkenburg J. H. Redirection of antileukemic reactivity of peripheral T lymphocytes using gene transfer of minor histocompatibility antigen HA-2-specifi c T-cell receptor complexes expressing a conserved alpha joining region. Blood 2003, 102, 3530–3540.

9. Heemskerk M. H., Hoogeboom M., Hagedoorn R., Kester M. G., Willemze R., Falkenburg J. H. Reprogramming of virus-specifi c T cells into leukemia-reactive T cells using T cell receptor gene transfer. J Exp Med 2004, 199, 885–894.

10. Hobo W., Broen K., van der Velden W. J., Greupink-Draaisma A., Adisty N., Wouters Y., Kester M., Fredrix H., Jansen J. H., van der Reĳ den B., et al. Association of disparities in known minor histocompatibility antigens with relapse-free survival and graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013, 19, 274–282.

11. Li H. M., Hiroi T., Zhang Y., Shi A., Chen G., De S., Metter E. J., Wood W. H., Sharov A., Milner J. D., et al. TCRβ repertoire of CD4(+) and CD8(+) T cells is distinct in richness, distribution, and CDR3 amino acid composition. Journal of Leukocyte Biology 2016, 99, 505–513.

12. Madi A., Poran A. T cell receptor repertoires of mice and humans are clustered in similarity networks around conserved public CDR3 sequences. 2017, 6.

13. Mamedov I. Z., Britanova O. V., Zvyagin I. V., Turchaninova M. A., Bolotin D. A., Putintseva E. V., Lebedev Y. B., Chudakov D. M. Preparing unbiased T-cell receptor and antibody cDNA libraries for the deep next generation sequencing profi ling. Front Immunol 2013, 4, 456.

14. Meĳ P., Jedema I., van der Hoorn M. A., Bongaerts R., Cox L., Wafelman A. R., Marĳ t E. W., Willemze R., Falkenburg J. H. Generation and administration of HA-1- specifi c T-cell lines for the treatment of patients with relapsed leukemia after allogeneic stem cell transplantation: a pilot study. Haematologica 2012, 97, 1205–1208.

15. Toebes M., Rodenko B., Ovaa H., Schumacher T. N. Generation of peptide MHC class I monomers and multimers through ligand exchange. Curr Protoc Immunol 2009, Chapter 18, Unit 18 16.

16. van Bergen C. A., van Luxemburg-Heĳ s S. A., de Wreede L. C., Eefting M., von dem Borne P. A., van Balen P., Heemskerk M. H., Mulder A., Claas F. H., Navarrete M. A., et al. Selective graft-versus-leukemia depends on magnitude and diversity of the alloreactive T cell response. J Clin Invest 2017, 127, 517–529.

17. Vdovin A. S., Postovskaya A. M., Bykova N. A., Romaniuk D. S., Alieva A. K., Yefi mova P. R., Sheetikov S. A., Julhakyan H. L., Efi mov G. A. Comparative analysis of minor histocompatibility antigens genotyping methods. Oncohematology 2016, 11, 40–50.

18. Warren E.H., Fujii N., Akatsuka Y., Chaney C. N., Mito J. K., Loeb K. R., Gooley T. A., Brown M. L., Koo K. K., Rosinski K. V., et al. Therapy of relapsed leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation with T cells specifi c for minor histocompatibility antigens. Blood 2010, 115, 3869–3878.

19. Wolfl M., Greenberg P. D. Antigen-specifi c activation and cytokine-facilitated expansion of naive, human CD8+ T cells. Nat Protoc 2014, 9, 950–966.

20. Wolfl M., Kuball J., Ho W. Y., Nguyen H., Manley T. J., Bleakley M., Greenberg P. D. Activation-induced expression of CD137 permits detection, isolation, and expansion of the full repertoire of CD8(+) T cells responding to antigen without requiring knowledge of epitope specifi cities. Blood 2007, 110, 201–210.

21. Zvyagin I.V., Pogorelyy M. V., Ivanova M. E., Komech E. A., Shugay M., Bolotin D. A., Shelenkov A. A., Kurnosov A. A., Staroverov D. B., Chudakov D. M., et al. Distinctive properties of identical twins’ TCR repertoires revealed by high-throughput sequencing. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2014, 111, 5980–5985.

In silico анализ последовательностей T-клеточных рецепторов, специфичных к минорному антигену гистосовместимости HA-2

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ