All
 
|
 
 


In silico analysis of T-cell receptors specifi c to the minor histocompatibility antigen HA-2
 
PIIS102872210005018-4-1
DOI10.31857/S102872210005018-4
Publication type Article
Status Published
Authors
Savely Sheetikov 
Occupation: Trainee-researcher, National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC), laboratory of transplantation immunology; Lomonosov Moscow State University
Affiliation:
National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC)
Lomonosov Moscow State University
Address: Russian Federation, Moscow
A. Kuchmiy
Occupation: Research scientist National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC), laboratory of transplantation immunology
Affiliation: National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC)
Address: Russian Federation, Moscow
N. Bykova
Occupation: Research scientist, National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC), laboratory of transplantation immunology
Affiliation: National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC)
Address: Russian Federation, Moscow
S. Filkin
Occupation: Research scientist, National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC), laboratory of transplantation immunology
Affiliation: National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC)
Address: Russian Federation, Moscow
D. Romanyuk
Occupation: Research scientist, National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC), laboratory of transplantation immunology
Affiliation: National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC)
Address: Russian Federation, Moscow
G. Efimov
Occupation: Head of Laboratory, National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC), laboratory of transplantation immunology; Lomonosov Moscow State University
Affiliation:
National Research Center for Hematology, Russian Academy of Medical Sciences (HSC)
Lomonosov Moscow State University
Address: Russian Federation, Moscow
Journal nameRossiiskii immunologicheskii zhurnal
EditionVolume 13 (22) Issue 1
Pages31-43
Abstract

Hematopoietic stem cells transplantation of (HSCT) from the related or unrelated donor is used as a treatment for hematopoietic system malignancies. However, transplantation triggers an immune response of the donor cells to the recipient’s antigens. The response to the healthy tissues is called a graft versus host reaction (GVHD), and the response to the hematopoietic tissue in the context of malignant disease is called a graft versus leukemia (GVL) eff ect. The development of GVL reactivity is a favorable consequence of transplantation, since it eliminates residual tumor cells and prevents the relapse. It was demonstrated that immune response arises towards polymorphic peptides, presented in the molecules of the major histocompatibility complex (HLA). Such peptides are derived from the proteasomal degradation of proteins expressed from the genes with non-synonymous single nucleotide polymorphisms and are referred to as minor histocompatibility antigens (MiHA). Studying the structure of T- cell receptor (TCR) repertoires that recognize MiHAgs can help identify the mechanisms for the formation of the alloreactive response and is important for predicting the antigen of alloreactive clones with unknown specifi city. In this article the genetic sequences encoding T-cell receptors specifi c to the HA-2 minor antigen were determined and analyzed in silico. We found the predominant use of the V21 and J42 segments in the formation of the CDR3 region of the α-chain and the presence of the V7-8 segment in most CDR3 β-chain regions, which indicates the existence of a conservative motif responsible for recognizing the HA-2 antigen.

KeywordsGVHD, GVL, HSCT, T cell receptor, minor antigens of histocompatibility, alloreactive response
Publication date28.08.2019
Number of characters26866
Cite  
100 rub.
When subscribing to an article or issue, the user can download PDF, evaluate the publication or contact the author. Need to register.
Размещенный ниже текст является ознакомительной версией и может не соответствовать печатной

Table of contents

ВВЕДЕНИЕ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Подбор доноров
Дифференцировка дендритных клеток из моноцитов периферической крови
Получение и экспансия антигенспецифических Т-клеток
Проточная цитофлуориметрия
Получение лимфобластоидных клеточных линий в качестве антигенпрезентирующих клеток
Рестимуляция Т-клеточной культуры
Секвенирование α и β цепей Т-клеточного рецептора
РЕЗУЛЬТАТЫ
Отбор доноров и получение ТКР, распознающих минорный антиген НА-2
Анализ репертуара ТКР, специфически распознающих НА-2 МАГ
ОБСУЖДЕНИЕ
1

ВВЕДЕНИЕ
2 В настоящее время для терапии тяжелых случаев опухолевых заболеваний кроветворной системы используют трансплантацию гемопоэтических клеток костного мозга от родственного или неродственного донора после курса химиотерапии и/или радиотерапии — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Использование такого подхода сопряжено с развитием аллореактивного иммунного ответа, который может обеспечить элиминацию опухолевых клеток либо усугубить общую клиническую картину. Лимфоциты донора, попав в организм больного в составе трансплантата, начинают распознавать антигены пациента как чужеродные, что может приводить к поражению здоровых тканей. Этот процесс называется реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), и является самым частым сопутствующим эффектом ТГСК, который часто приводит к летальным исходам [1]. Частный случай РТПХ, когда лимфоциты донора специфически распознают остаточные опухолевые клетки в организме больного, называется реакцией «трансплантат против опухоли» (РТПО) [2]. Главной задачей трансплантационной иммунологии является усиление эффективности противоопухолевого иммунного ответа и одновременное снижение ответа на здоровые ткани. Баланс между РТПХ и РТПО зависит от клонального разнообразия трансплантата, изменение клеточного состава трансплантата может сдвинуть аллогенный иммунный ответ от проявления РТПХ к эффективной РТПО [2].
3 Было замечено, что при HLA-идентичной трансплантации (донор и реципиент полностью совпадают по всем локусам HLA) развитие РТПХ и РТПО сопряжено с распознаванием так называемых минорных антигенов гистосовместимости (МАГ). МАГ представляют собой пептиды в составе молекул HLA, присутствующие у реципиента, но не у донора, и являются результатом наличия полиморфизмов в геноме. В случаях, когда изменение генетического кода влечет за собой изменения аминокислотной последовательности белка (несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм, ОНП) или изменение сайтов узнавания для протеасомной деградации, происходит изменение спектра представленных на поверхности клетки пептидов в контексте молекул HLA. В частности, для минорного антигена HA-2 однонуклеотидный полиморфизм в экзонкодирующем участке гена MYOG1 приводит к замене метионина на валин в белковом транскрипте, что приводит к презентации пептида YIGEVLVSV в составе молекулы HLA-A*02 [3].
4 В тимусе, в ходе созревания, среди предшественников наивных Т-клеток элиминируются те, которые не способны распознавать собственные пептид-HLA комплексы (позитивная селекция) и те, которые связывают собственные пептид-HLA комплексы со слишком высокой аффинностью (негативная селекция). Это позволяет убрать из пула клетки, Т-клеточный рецептор которых способен распознавать собственные молекулы HLA слишком хорошо или не распознает вовсе. Таким образом, если в организме донора отсутствует один из аллелей МАГ (МАГ -/-), то такой МАГ не представляется в тимусе, не происходит делеции наивных Т-клеток, способных реагировать на данный пептид. При пересадке такой пептид становится иммуногенным, то есть может вызывать продуктивный иммунный ответ против МАГ +/или +/+ тканей.

Number of purchasers: 2, views: 1191

Readers community rating: votes 0 

1. Barrett A. J., Battiwalla M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol 2010, 3, 429–441.
2. Birnbaum M. E., Mendoza J. L., Sethi D. K., Dong S., Glanville J., Dobbins J., Özkan E., Davis M. M., Wucherpfennig K. W., Garcia K. C. Deconstructing the peptide- MHC specifi city of T cell recognition. Cell 2014, 157, 1073–1087.
3. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g. Scand J Clin Lab Invest 1968, Suppl 97, 77–89.
4. Chapuis F., Rosenzwajg M., Yagello M., Ekman M., Biberfeld P., Gluckman J. C. Diff erentiation of human dendritic cells from monocytes in vitro. European Journal of Immunology 1997, 27, 431–441.
5. Dash P., Fiore-Gartland A. J., Hertz T., Wang G. C., Sharma S., Souquette A., Crawford J. C., Clemens E. B., Nguyen T. H.O., Kedzierska K. Quantifi able predictive features defi ne epitope-specifi c T cell receptor repertoires. Nature 2017, 547, 89.
6. den Haan J. M., Sherman N. E., Blokland E., Huczko E., Koning F., Drij fhout J. W., Skipper J., Shabanowitz J., Hunt D. F., Engelhard V. H., and et al. Identifi cation of a graft versus host disease-associated human minor histocompatibility antigen. Science 1995, 268, 1476–1480.
7. Glanville J., Huang H., Nau A., Hatton O., Wagar L. E., Rubelt F., Ji X., Han A., Krams S. M., Pettus C., et al. Identifying specifi city groups in the T cell receptor repertoire. Nature 2017, 547, 94–98.
8. Heemskerk M.H., Hoogeboom M., de Paus R. A., Kester M. G., van der Hoorn M. A., Goulmy E., Willemze R., Falkenburg J. H. Redirection of antileukemic reactivity of peripheral T lymphocytes using gene transfer of minor histocompatibility antigen HA-2-specifi c T-cell receptor complexes expressing a conserved alpha joining region. Blood 2003, 102, 3530–3540.
9. Heemskerk M. H., Hoogeboom M., Hagedoorn R., Kester M. G., Willemze R., Falkenburg J. H. Reprogramming of virus-specifi c T cells into leukemia-reactive T cells using T cell receptor gene transfer. J Exp Med 2004, 199, 885–894.
10. Hobo W., Broen K., van der Velden W. J., Greupink-Draaisma A., Adisty N., Wouters Y., Kester M., Fredrix H., Jansen J. H., van der Reij den B., et al. Association of disparities in known minor histocompatibility antigens with relapse-free survival and graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013, 19, 274–282.
11. Li H. M., Hiroi T., Zhang Y., Shi A., Chen G., De S., Metter E. J., Wood W. H., Sharov A., Milner J. D., et al. TCRβ repertoire of CD4(+) and CD8(+) T cells is distinct in richness, distribution, and CDR3 amino acid composition. Journal of Leukocyte Biology 2016, 99, 505–513.
12. Madi A., Poran A. T cell receptor repertoires of mice and humans are clustered in similarity networks around conserved public CDR3 sequences. 2017, 6.
13. Mamedov I. Z., Britanova O. V., Zvyagin I. V., Turchaninova M. A., Bolotin D. A., Putintseva E. V., Lebedev Y. B., Chudakov D. M. Preparing unbiased T-cell receptor and antibody cDNA libraries for the deep next generation sequencing profi ling. Front Immunol 2013, 4, 456.
14. Meij P., Jedema I., van der Hoorn M. A., Bongaerts R., Cox L., Wafelman A. R., Marij t E. W., Willemze R., Falkenburg J. H. Generation and administration of HA-1- specifi c T-cell lines for the treatment of patients with relapsed leukemia after allogeneic stem cell transplantation: a pilot study. Haematologica 2012, 97, 1205–1208.
15. Toebes M., Rodenko B., Ovaa H., Schumacher T. N. Generation of peptide MHC class I monomers and multimers through ligand exchange. Curr Protoc Immunol 2009, Chapter 18, Unit 18 16.
16. van Bergen C. A., van Luxemburg-Heij s S. A., de Wreede L. C., Eefting M., von dem Borne P. A., van Balen P., Heemskerk M. H., Mulder A., Claas F. H., Navarrete M. A., et al. Selective graft-versus-leukemia depends on magnitude and diversity of the alloreactive T cell response. J Clin Invest 2017, 127, 517–529.
17. Vdovin A. S., Postovskaya A. M., Bykova N. A., Romaniuk D. S., Alieva A. K., Yefi mova P. R., Sheetikov S. A., Julhakyan H. L., Efi mov G. A. Comparative analysis of minor histocompatibility antigens genotyping methods. Oncohematology 2016, 11, 40–50.
18. Warren E.H., Fujii N., Akatsuka Y., Chaney C. N., Mito J. K., Loeb K. R., Gooley T. A., Brown M. L., Koo K. K., Rosinski K. V., et al. Therapy of relapsed leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation with T cells specifi c for minor histocompatibility antigens. Blood 2010, 115, 3869–3878.
19. Wolfl M., Greenberg P. D. Antigen-specifi c activation and cytokine-facilitated expansion of naive, human CD8+ T cells. Nat Protoc 2014, 9, 950–966.
20. Wolfl M., Kuball J., Ho W. Y., Nguyen H., Manley T. J., Bleakley M., Greenberg P. D. Activation-induced expression of CD137 permits detection, isolation, and expansion of the full repertoire of CD8(+) T cells responding to antigen without requiring knowledge of epitope specifi cities. Blood 2007, 110, 201–210.
21. Zvyagin I.V., Pogorelyy M. V., Ivanova M. E., Komech E. A., Shugay M., Bolotin D. A., Shelenkov A. A., Kurnosov A. A., Staroverov D. B., Chudakov D. M., et al. Distinctive properties of identical twins’ TCR repertoires revealed by high-throughput sequencing. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2014, 111, 5980–5985.

Система Orphus

Loading...
Up