Все
 
 
 


Особенности иммунного ответа, индуцированного «GMDP-образнесущим» пептидом RN: сравнительный анализ с мурамилпептидами
 
Код статьиS102872210005025-2-1
DOI10.31857/S102872210005025-2
Тип публикации Статья
Статус публикации Опубликовано
Авторы
Алексеева Людмила Геннадьевна 
Должность: Старший научный сотрудник лаборатории химии пептидов ФГБУН Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН
Аффилиация: ФГБУН Институт биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова
Адрес: Российская Федерация, Москва
Мещерякова Е. А.
Должность: Научный сотрудник лаборатории химии пептидов ФГБУН Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН
Аффилиация: ФГБУН Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН
Адрес: Российская Федерация, Москва
Ламан А. Г.
Должность: Старший научный сотрудник лаборатории иммунохимии ФГБУН Филиала Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН
Аффилиация: ФГБУН Филиал Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН
Адрес: Российская Федерация, Пущино
Андронова Т. М.
Должность: Президент компании АО «Пептек»
Аффилиация: АО «Пептек»
Адрес: Российская Федерация, Москва
Иванов В. Т.
Должность: Заведующий лабораторией химии пептидов ФГБУН Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН
Аффилиация: ФГБУН Институт биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН
Адрес: Российская Федерация, Москва
Название журналаРоссийский иммунологический журнал
ВыпускТом 13 (22) Номер 1
Страницы86-92
Аннотация

Для изучения механизма действия пептидного миметика мурамилпептида GMDP RN оценивалось его влияние на уровень экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α и молекул, принимающих участие в активации NF-kB сигнального пути, в клетках линии лейкемических моноцитов человека ТНР-1. Для сравнения были использованы собственно GMDP и два его аналога с хорошо охарактеризованной биологической активностью – GMDP-кислота и GMDP-Lys. Все соединения демонстрировали значительные отличия в ходе развития иммунного ответа: наиболее сильным стимулятором иммунного ответа оказался GMDP-Lys; GMDP-кислота в большей степени усиливала экспрессию субъединицы р100/р52 (NF-kB2) и в меньшей степени экспрессию IL-1β по сравнению с GMDP; особенностями пептида RN являлись низкий уровень продукции IL-1β и стимуляция адапторного белка RIP2 для рецептора NOD2 врождённого иммунитета. Все исследованные соединения являются ценными инструментами для поиска новых способов коррекции иммунного ответа.

Ключевые словамурамилпептиды, рецепторы NOD2 и TLR4, NF-kB
Источник финансированияРабота выполнена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научных проектов 13-04-02008а и 16-04-01152а и АО «Пептек».
Дата публикации28.08.2019
Кол-во символов12864
Цитировать  
100 руб.
При оформлении подписки на статью или выпуск пользователь получает возможность скачать PDF, оценить публикацию и связаться с автором. Для оформления подписки требуется авторизация.

Оператором распространения коммерческих препринтов является ООО «Интеграция: ОН»

Размещенный ниже текст является ознакомительной версией и может не соответствовать печатной.

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Материалы
Клетки
ПЦР
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1

ВВЕДЕНИЕ
2 В соответствии с современными представлениями врожденный иммунитет млекопитающих служит не только передовой линией защиты организма от патогенных микроорганизмов [1], но также необходим для поддержания нормального гомеостаза тканей [2] и распознавания сигналов от повреждённых клеток [3]. Нарушения иммунного ответа сопровождают возникновение инфекционных [4], онкологических [5] и аутоиммунных [6] заболеваний.
3 К настоящему времени установлено, что клетки иммунной системы «узнают» определенные фрагменты инфекционных агентов с помощью семейств мембранных TLR [7] и лектинов С-типа [8], а также внутриклеточных NLR белков [9] и RigI-хеликаз [10]. Основные бактериальные РАМРs (от англ. pathogen-associated molecular patterns) включают липополисахарид (LPS, лиганд TLR4) [11], фрагменты пептидогликана клеточной стенки (TLR2) [12], пептиды FPR1-3 [13], содержащие характерные для прокариотов остатки N-формилметионина, и неметилированную ДНК (TLR9) [14].
4 NOD1 и NOD2, два наиболее изученных рецептора из семейства NLR, распознают низкомолекулярные фрагменты пептидогликана клеточной стенки бактерий – соответственно, γ-D-глутамил-мезо-диаминопимелиновую кислоту (iE-DAP) [15] и мурамилдипептид (MDP), а также его дисахаридсодержащий аналог глюкозаминилмурамилдипептид (GMDP) [16]. При распознавании лиганда NOD1 и NOD2 олигомеризуются и взаимодействуют с RIP2, что приводит к активации канонических NF-kB и MAPK сигнальных путей [17, 18].
5 В Институте биоорганической химии более 30 лет проводятся исследования фрагментов пептидогликана клеточных стенок бактерий – GMDP и ряда его аналогов, способных эффективно модулировать иммунный статус [19]. Их структура служит отличным объектом для химических модификаций и изучения структурнофункциональных взаимоотношений как с целью получения более эффективных препаратов, так и использования их в качестве инструментов для изучения механизмов иммунного ответа.
6 Мурамилпептид GMDP нашёл применение в медицине (лекарственный препарат Ликопид®) и ветеринарии (препарат Гликопин®) как иммунокорректор и адъювант.
7 Пептидный миметик GMDP, получивший название RN-пептид, был найден с помощью высокоспецифичных моноклональных антител против GMDP и пептидных комбинаторных библиотек в формате фагового дисплея [20]. Пептид RN обладал адъювантной активностью, сходной с адъювантной активностью GMDP, но не проявлял присущего GMDP пирогенного эффекта. Для углублённого исследования механизма действия данного пептида в настоящей работе мы оценивали его влияние на уровень экспрессии мРНК ряда провоспалительных и рецепторных молекул в клеточной линии лейкемических моноцитов человека ТНР-1. Для сравнения были использованы собственно GMDP и два его аналога с хорошо охарактеризованной биологической активностью – GMDP-кислота и GMDP-Lys.
8

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
9

Материалы
10 GMDP и GMDP-кислота предоставлены ЗАО «Пептек», Россия; GMDP-Lys и пептид RN синтезированы в лаборатории химии пептидов ИБХ РАН.

Всего подписок: 2, всего просмотров: 931

Оценка читателей: голосов 0 

1. Grubbs H., Whitten R. A. Physiology, Active Immunity. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL) 2018.
2. Belkaid Y., Harrison O. J. Homeostatic Immunity and the Microbiota. Immunity 2017, 46(4), 562–576.
3. Yang, Han. Z., Oppenheim J. J. Alarmins and immunity. Immunol Rev. 2017, 280(1), 41–56.
4. Tang J., Wu Z. Y., Dai R. J., Ma J., Gong G. Z. Hepatitis B virus-persistent infection and innate immunity defect: Cell-related or virus-related? World J. Clin. Cases 2018, 6(9), 233–241.
5. Man S. M. Infl ammasomes in the gastrointestinal tract: infection, cancer and gut microbiota homeostasis. Nat Rev Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15(12), 721–737.
6. McGonagle D., Watad A., Savic S. Novel immunological based classifi cation of rheumatoid arthritis with therapeutic implications. Autoimmun. Rev. 2018, 17(11), 1115–1123.
7. Ozinsky A., Smith K. D., Hume D., Underhill D. M. Cooperative induction of pro-infl ammatory signaling by Toll-like receptors. J Endotoxin Res. 2000, 6(5), 393–396.
8. Patin E. C., Orr S. J., Schaible U. E. Macrophage inducible C-Type Lectin as a multifunctional player in immunity. Front. Immunol. 2017, 8, 861.
9. Elinav E., Strowig T., Henao-Mejia J., Flavell R. A. Regulation of the antimicrobial response by NLR proteins. Immunity 2011, 34, 665–679.
10. Liu Y., Olagnier D., Lin R. Host and Viral Modulation of RIG-I–Mediated Antiviral Immunity. Front. Immunol. 2017, 7, 662.
11. Poltorak A., He X., Smirnova I., Liu M. Y., Van H. C., Du X., Birdwell D., Alejos E., Silva M., Galanos C., Freudenberg M., Ricciardi-Castagnoli P., Layton B., Beutler B. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 1998, 282, 2085–2088.
12. Dziarski R. Recognition of bacterial peptidoglycan by the innate immune system. Cell Mol. Life Sci. 2003, 60(9), 1793–804.
13. Panaro M. A., Acquafredda A., Sisto M., Lisi. S, Maffione A. B., Mitolo V. Biological role of the N-formyl peptide receptors. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2006, 28, 103–127.
14. Hemmi H., Takeuchi O., Kawai T., Kaisho T., Sato. S, Sanjo H., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Takeda K., Akira S. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. Nature 2000, 408, 740–745.
15. Girardin S. E., Boneca I. G., Garneiro L. A., Antignac A., Jehanno M., Viala J., Tedin K., Labigne A., Zahringer U., Coyle A. J., DiStefano P. S., Bertin J., Sansonetti P. J., Philpott D. J. Nod1 detects a unique muropeptide from gram-negative bacterial peptidoglycan. Science 2003, 300, 1584–1587.
16. Girardin S. E., Boneca I. G., Viala J., Chamaillard M., Labigne A., Thomas G., Philpott D. J., Sansonetti P. J. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J. Biol. Chem. 2003, 278, 8869–8872.
17. Barnich N., Aguirre J. E., Reinecker H. C., Xavier R., Podolsky D. K. Membrane recruitment of NOD2 in intestinal epithelial cells is essential for nuclear factor-{kappa}B activation in muramyl dipeptide recognition. J. Cell Biol. 2005, 170, 21–26.
18. Chen G., Shaw M. H., Kim Y. G., Nuñez G. NOD-like receptors: role in innate immunity and infl ammatory disease. Annu. Rev. Pathol. 2009, 4, 365–98.
19. Ростовцева Л. И., Андронова Т. М., Малькова В. П., Сорокина И. Б., Иванов В. Т. Синтез и противовопухолевое действие гликопептидов, содержащих N-ацетилглюкозаминил-(β1→4)-N-ацетилмурамил-дисахаридное звено. Биоорган. химия 1981, 7(12), 1843–1858. [Rostovtseva L. I., Andronova T. M., Mal’kova V. P., Sorokina I. B., Ivanov V. T. Synthesis and antitumor activity of glycopeptides containing N-acetylglucosaminyl-(β1→4)-N-acetylmuramyl disaccharide unit, Bioorg. Khim 1981, 7(12), 1843–1858.]
20. Ламан А. Г., Шепеляковская А. О., Бозиев Х. М., Савинов Г. В., Бровко Ф. А., Несмеянов В. А. Метод получения адъювантно активных пептидов – миметиков GMDP с использованием моноклональных антител и комбинаторных библиотек пептидов в формате фагового дисплея. Биоорган. химия 2010, 36(2), 170–177. [Laman A. G., Shepeliakovskaia A. O., Boziev Kh.M., Savinov G. V., Brovko F. A., Nesmeianov V. A. A method for the preparation of adjuvant peptide mimetics of GMDP with the use of monoclonal antibodies and combinatorial libraries of peptides in the format of phage display. Bioorg. Khim. 2010, 36(2), 170–177.]
21. Livak K. J., Schmittgen T. D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(–Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001, 25(4), 402–408.
22. Pfaffl M. W. A new mathematical model for relative quantifi cation in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res. 2001, 29(9), e45.
23. Laman A. G., Shepelyakovskaya A. O., Boziev Kh. M., Savinov G. V., Baidakova L. K., Chulin A. N., Chulina I. A., Korpela T., Nesmeyanov V. A., Brovko F. A. Structural modifi cation eff ects on bioactivities of the novel 15-mer peptide adjuvant. Vaccine 2011, 29(44), 7779–7784.
24. Мещерякова Е. А., Гурьянова С. В., Макаров Е. А., Андронова Т. М., Иванов В. Т. Структурно-функциональное исследование глюкозаминилмурамоилпептидов. Влияние химической модификации N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамоилпептида на его иммуномодулирующие свойства in vivo и in vitro. Биоорган. химия 1991, 17(9), 1157–1165. [Meshcheryakova E. A., Guryanova S. V., Makarov E. A., Andronova T. M., Ivanov V. T. Structure-function investigation of glucosaminylmuramylpeptides. Infl uence of chemical modifi cation of the N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyldipeptide (GMDP) on its immunomodulatory properties in vivo and in vitro. Bioorg. Khim. 1991, 17(9), 1157–1165.]
25. Fritz J. H., Girardin S. E., Fitting C., Werts C., Mengin-Lecreulx D., Caroff M., Cavaillon J. M., Philpott D. J., Adib-Conquy M. Synergistic stimulation of human monocytes and dendritic cells by Toll-like receptor 4 and NOD1- and NOD2-activating agonists. Eur. J. Immunol. 2005, 35(8), 2459–2470.
26. Мещерякова Е. А., Алексеева Л. Г., Андронова Т. М. Роль мурамилпептидов в клеточной модели воспалительного иммунного ответа, Российский иммунологический журнал, 2015, 9(18), 3, 301–323. [Meshcheryakova E. A., Alekseeva L. G., Andronova T. M. The role of muramylpeptides in cellular model of inflammational immune response. Russian J. Immunol. 2015, 9(18), 3, 301–323.]
27. Concetti J., Wilson C. L. NFKB1 and Cancer: Friend or Foe? Cells 2018, 7(9), pii: E133.
28. Martinon F., Agostini L., Meylan E., Tschopp J. Identification of bacterial muramyl dipeptide as activator of the NALP3/cryopyrin infl ammasome. Curr. Biol. 2004, 14(21), 1929–1934.

Система Orphus

Загрузка...
Вверх